Новости медицины портала Remedium.ru - самая актуальная информация о рынке лекарств и медицинского обеспечения
Главная / Врачам
20.03.2017

Новые возможности глатирамера ацетата для лечения ремитирующего рассеянного склероза

Н.Ю. ЛАЩ, к.м.н., Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва

В статье обсуждаются вопросы применения новой дозировки препарата глатирамера ацетат (Копаксон®) для лечения рецидивирующе-ремитирующей формы рассеянного склероза. Представлены результаты клинических исследований II и III фазы. В рандомизированных клинических исследованиях GALA и GLACIER глатирамера ацетат в дозе 40 мг/мл 3 раза в неделю продемонстрировал высокую эффективность, хороший профиль безопасности и переносимости.


Рассеянный склероз (РС) -- тяжелое демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, описанное впервые более 160 лет назад Ж.М. Шарко, до настоящего времени остается одной из актуальных проблем современной неврологии. Согласно результатам последних исследований (морфологических, иммунологических, нейровизуализационных) к развитию диффузной демиелинизации приводит воздействие внешних факторов у лиц с генетической предрасположенностью к РС. В результате развивается реакция аутоиммунного воспаления в центральной нервной системе, сопровождающаяся диффузной гибелью аксонов [1]. Также выявляется заинтересованность нейронов в сером веществе головного мозга [2]. Неврологическая симптоматика, формы течения РС многообразны и зависят от локализации поражения, степени активности, индивидуальных особенностей пациента. Более 85% случаев составляют случаи ремитирующего РС, характеризующиеся периодами обострения и периодами клинической стабилизации. По разным данным, в мире насчитывается от 1,5 до 3 млн человек, болеющих РС [3]. С учетом стойкой мировой тенденции к увеличению числа заболевших лиц, преимущественно молодого трудоспособного возраста, проблема лечения РС представляется крайне актуальной. Современные достижения в диагностике и терапии РС [4] дают пациентам надежду на долгую и активную жизнь. Первые иммуномодулирующие препараты, изменившие клиническую картину РС, были низкодозные и высокодозные бета-интерфероны (β-ИНФ) и глатирамера ацетат (ГА). Эти препараты применяются уже более 20 лет и доказали свою эффективность, безопасность и хорошую переносимость в длительных непрерывных наблюдательных клинических исследованиях [5, 6, 7] и в настоящее время являются препаратами первой линии при выборе терапии больных РС. Порядок назначения, отмены, мониторирования эффективности и безопасности ПИТРС содержатся в рекомендациях Всероссийского общества неврологов и принятой Росздравнадзором РФ технологии лечения РС с использованием ПИТРС [8].

Глатирамера ацетат (ГА, Копаксон) является смесью полипептидов, состоящих из 4 синтетических аминокислот: глутамина, лизина, аланина и тирозина. Кополимер был разработан Sela и коллегами в Институте им. Вейцмана в шестидесятых годах прошлого столетия в Израиле [9] как аналог основного белка миелина (ОБМ). Копаксон образует связь с главным комплексом гистосовместимости II более прочную, чем поврежденный ОБМ, являясь ложной мишенью для активированных Т-лимфоцитов. После этого взаимодействия образуются копаксонспецифичные Т-лимфоциты, способные проникать через гематоэнцефалический барьер. Копаксон-специфичные Тh2-клетки, встречаясь с аутоантигенами ЦНС, активируются и выделяют противовоспалительные цитокины -- интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-10, фактора некроза опухолей и др.), а также нейротрофические факторы (мозговой фактор, фактор роста нервов и т. д.) [10]. Иммунологические механизмы действия ГА многообразны и продолжают изучаться учеными.

В 1991 г. в США проводилось многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование (III фазы) по изучению Копаксона в дозе 20 мг п/к ежедневно у пациентов с ремитирующей формой РС. Результаты данного исследования показали значительное снижение количества обострений РС и минимальное количество побочных эффектов. Европейско-канадское исследование достоверно показало уменьшение числа обострений к концу первого года лечения ГА (на 33%) и уменьшение числа активных очагов в белом веществе по данным МРТ на 29% через 9 мес. терапии ГА [11]. Иммунные изменения, вызванные ГА, и его клиническая эффективность длительны, постоянны на протяжении всего времени терапии. Это подтверждается данными длительных наблюдательных исследований [12, 16]. В одном из наблюдательных исследований в течение 12 лет терапии ГА достоверно отмечено снижение частоты обострений на фоне всего периода лечения (с 1,52 до 0,22), снижение темпов прогрессирования инвалидизации (средний балл по шкале EDSS увеличился всего на 0,9), стабильность состояния отмечена у 65% пролеченных пациентов [12]. С 1996 г. ГА в дозировке 20 мг/мл ежедневно был одобрен в США, затем в других странах и с 1997 г. в России.

Длительное, ежедневное подкожное (п/к) использование Копаксона в дозе 20 мг у пациентов с РС показало его безопасность и хорошую переносимость. Наиболее частые побочные явления, связанные с препаратом, -- это покраснение, уплотнение, зуд в местах инъекции и развитие липоатрофий. Из системных постинъекционных реакций чаще отмечается чувство стягивания и преходящие боли в груди, чувство страха, тревоги, нехватка воздуха или одышка, сердцебиение, потливость. Симптомы держатся от нескольких секунд до 15 мин, регрессируют самостоятельно и в основном не требуют специальной терапии. Частота встречаемости -- 1 случай на 840 ежедневных инъекций. Редкие, но угрожающие нежелательные явления, которые развились на фоне применения Копаксона и потребовали госпитализации или медикаментозной терапии, -- отек Квинке и коллаптоидные состояния [13, 14].

Для оценки эффективности и безопасности более высокой дозы ГА 40 мг/мг (ежедневно) было проведено клиническое исследование. Результаты II фазы многоцентрового плацебо-контролируемого рандомизированного исследования с применением ГА в двух дозах (20 и 40 мг) п/к в параллельных группах показали высокую безопасность и хорошую переносимость двойной дозы, а также более эффективное влияние на частоту обострений и активность процесса, контролируемого по данным МРТ головного мозга [15, 16]. Это явилось предпосылкой для проведения более масштабного клинического исследования двойной дозы ГА. В 2006--2007 гг. было проведено сравнительное исследование двух доз ГА 20 мг и 40 мг п/к (III фаза), в котором приняли участие 1 155 пациентов с РРРС из 20 стран в 136 центрах, в возрасте от 18 до 55 лет, с уровнем инвалидизации не более 5,5 баллов по шкале EDSS, имеющие 1 и более обострений за 12 мес. до скрининга, при отсутствии обострений РС за последние 30 дней до включения в исследование [17]. Пациенты были рандомизированы в 2 группы и получали терапию ГА п/к в дозировке 20 мг или 40 мг. Осмотры проводились 1 раз в три месяца и включали стандартную схему наблюдения (физикальный осмотр с оценкой витальных функций, осмотр независимого невролога по шкале EDSS и проведение MSFC-теста, лабораторная безопасность и оценка МРТ головного мозга (до лечения и через 12 мес.)). Согласно результатам данного исследования (FORTE) не было выявлено достоверных различий в эффективности двух дозировок ГА 20 мг/мл и ГА 40 мг/мл. Не было различий в ежегодной частоте обострений (ГА 20 мг -- 0,33 и в группе ГА 40 мг -- 0,35), также был сопоставим процент пациентов без обострений. По данным МРТ головного мозга, обе дозы ГА были сопоставимо эффективны в отношении уменьшения количества активных очагов, накапливающих контрастное вещество на Т1-изображениях и в отношении появления новых очагов в Т2-режиме. Обе дозы ГА хорошо переносились пациентами, профиль безопасности был примерно одинаков и соотносился с предыдущими результатами исследований ГА 20 мг/мл ежедневно.

В 2013 г. опубликованы результаты III фазы многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого в параллельных группах исследования ГА в дозе 40 мг/мг, п/к , 3 раза в неделю (GALA -- Glatiramer Acetate Low-frequency Administration study) [18]. В исследовании принимали участие 142 центра из 17 стран, включая Россию (17 центров), в возрасте от 18 до 55 лет, страдающие ремитирующим рассеянным склерозом (согласно критериям МакДональда, 2010 г.), степень инвалидизации не более 5,5 баллов по шкале Куртцке. Больные были рандомизированы в 2 группы, в соотношении 2:1, которые получали подкожно 3 раза в неделю ГА 40 мг или плацебо в течение 12 мес. Прошли скрининг 1 524 пациента и в исследование были рандомизированы 1 404, из них 943 человека получали ГА 40 мг п/к 3 раза в неделю и 461 человек плацебо, более 90% пациентов в каждой из групп, полностью закончили участие в исследовании согласно протоколу. В результате исследования было показано снижение частоты подтвержденных обострений на 34% в группе пациентов, получающих ГА 40 мг, по сравнению с плацебо (0,331 и 0,505 соответственно, р < 0,0001). Время до наступления первого обострения выявило различие в группе ГА 40 мг от группы плацебо (393 против 377 дней, отношение рисков = 0,606, 95% ДИ = 0493--0,744, р < 0,0001). Кроме того, у большего числа пациентов за 12 мес. терапии ГА 40 мг не было отмечено обострений по сравнению с группой плацебо (77,0 против 65,5%). В группе ГА 40 по сравнению с плацебо отмечалось на 35% меньше тяжелых обострений (0,301 против 0,466, отношение рисков = 0,644, 95% ДИ = 0,526--0,790, р < 0,0001). По данным МРТ головного мозга (выполнено до начала терапии, через 6 и 12 мес. терапии) у пациентов, получающих ГА 40 мг п/к 3 раза в неделю количество гадолиний-накапливающих очагов на Т1-изображениях было на 44,8% меньше, а количество новых и увеличивающихся очагов на Т2-изображениях на 34,7% меньше по сравнению с группой плацебо (р < 0,0001). Профиль нежелательных явлений, которые отмечались у пациентов, соответствовал уже известному при лечении ГА 20 мг п/к ежедневно. Это локальные реакции, связанные с инъекциями (эритема -- 20,9%, боль в месте инъекции -- 10,4%, зуд -- 5,9%), и общие постинъекционные реакции (7,6%). При этом нежелательные местные реакции выявлялись чаще в группе ГА (35,2%) по сравнению с плацебо (5,0%), но имели легкую или среднюю степень выраженности. Не было выявлено клинически значимых изменений по данным лабораторных анализов, ЭКГ, показателей артериального давления и пульса. Таким образом, в результате проведенного исследования (GALA) была доказана эффективность, безопасность и хорошая переносимость ГА в дозе 40 мг п/к 3 раза в неделю, а снижение частоты инъекций способствует увеличению приверженности пациентов к лечению.

Новое исследование GLACIER (Glatiramer Acetate low frequenCy safety and patient ExpeRience) было инициировано для оценки безопасности и переносимости лечения ГА 40 мг п/к 3 раза в неделю по сравнению с ГА 20 мг п/к ежедневно [19]. GLACIER представляло собой открытое, рандомизированное с параллельными группами терапии исследование, в котором участвовали 209 пациентов из 31 центра. Исследование проводилось в США в 2013 г. Пациенты с РРРС (по критериям Мак Дональда, 2010 г.) с EDSS до 5,5 балла, без обострений РС в течение 60 дней до включения в исследование и получающие более 6 мес. терапию ГА 20 мг п/к ежедневно, были рандомизированы в 2 группы в соотношении 1:1. Пациенты первой группы продолжили терапию ГА 20 мг п/к ежедневно (n = 101), а во второй группе пациентов перевели на ГА 40 мг п/к 3 раза в неделю (n = 108). Приверженность пациентов к лечению была высокой, 97 пациентов (99%) из группы ГА 20 и все пациенты (100%) из группы ГА 40 продолжили участие в фазе продленного наблюдения, где все пациенты получали ГА 40 мг 3 раза в неделю.

У пациентов, находившихся на терапии ГА 40 мг, частота нежелательных реакций, связанных с инъекцией (местных и общих), была на 50% ниже, чем у пациентов, получавших ГА 20 мг (35,3 против 70,4, отношение рисков = 0,50, 95% ДИ = 0,34--0,74, p = 0,0006). Общее количество нежелательных реакций, связанных с инъекциями, в первой группе составило 2 670 случаев, во второй группе пациентов, продолжавших прием 20 мг п/к ежедневно -- 5 770 случаев. Умеренные и тяжелые нежелательные реакции, связанные с инъекцией, реже наблюдались в группе пациентов, находившихся на лечении ГА 40 мг (9,1%), чем в группе ГА 20 мг (18,8%). Статистический анализ данных показал снижение риска развития умеренных и тяжелых нежелательных реакций, связанных с инъекцией при использовании ГА 40 мг по сравнению с ГА 20 мг на 60% (отношение рисков = 0,40, 95% ДИ = 0,23-0,72, р = 0,0021). Также на основании результатов опросника TSQM-9 (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication-9) по оценке удовлетворенностью лечением пациенты более высоко оценили удобство применения ГА 40 мг/мл 3 р/нед по сравнению с ГА 20 мг/мл (р = 0,0006). Исследование GLACIER доказало лучшую безопасность и переносимость терапии ГА 40 мг п/к 3 раза в неделю по сравнению с ГА 20 мг ежедневно у пациентов с РРРС.

Глатирамера ацетат 40 мг/мл три раза в неделю одобрен к применению в США [20], России и ряде европейских стран (включая Великобританию [21]) для лечения больных с рецидивирующими формами РС.

Новая дозировка ГА 40 мг/мл, 3 раза в неделю, продемонстрировала в клинических исследованиях высокую эффективность, хороший профиль безопасности и переносимости. Кроме того, применение препарата 3 раза в неделю позволяет делать на 209 инъекций в год меньше и снижает риск развития нежелательных явлений, что повысит приверженность пациентов к лечению.

Литература

1.    Rovaris M, Gambinin A, Gallo A et al. Axonal injury in early multiple sclerosis is irreversible and independent of the short-term disease evolution. Neurology, 2005, 65: 1626-1630.
2.    Bitch A, Schuchardt J, Bunckowski S et al: Axonal injury in multiple sclerosis. Correlation with demyelination and inflammation. Brain, 2000, 123: 1174-1183.
3.    Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. (ред). Рассеянный склероз. Клиническое руководство. М: Реал Тайм, 2011, 528 с.
4.    Бойко АН. Патогенетическое лечение рассеянного склероза и других аутоиммунных заболеваний нервной системы. В кн. «Аутоиммунные заболевания в неврологии». Клиническое руководство под. ред. И.А. Завалишина, М.А. Пирадова, А.Н. Бойко, С.С. Никитина, Н.Н. Спирина и А.В. Переседовой. РООИ «Здоровье человека», Москва 2014, том 1, с. 285-344.
5.    Uitdehaag B, Constantinescu C, Cornelisse P, Jeffry D, Kappos L, Li D, Sandberg-Wollheim M., Traboulsee A, Verdum E, Rivera V. Impact of exposure to interferon beta-1a on outcomes in patient with relapsing-remitting multiple sclerosis:exploratory analyses from the PRISMS long-term follow up study. Ther Adv Neurol Disord, 2011, 4:1: 3-14.
6.    Бойко А.Н., Давыдовская М.В., Демина Т.Л., Лащ Н.Ю., Овчаров В.В., Попова Е.В., Попова Н.Ф., Ромашкин А.В., Бойко О.В., Хачанова Н.В., Шаранова С.Н, Щур С.Г., Гусев Е.И. Эффективность и переносимость глатирамера ацетата (копаксона) при длительном использовании: 10-летний опыт Московского городского центра рассеянного склероза. Ж. неврологии и психиатрии, 2012. 2 РС вып 2: 86-92.
7.    Jonson KP, Ford CC, Lisakk RP, Wolinsky JS. Neurologic consequence of delaying glatiramer acetat therapy for multiple sclerosis: 8-year data. Acta Neurol Scand, 2005. 111: 42-47.
8.    Рекомендации Всероссийского общества неврологов для проведения курса лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза. Журн неврол и психиат, 2009. 109:7:2: 129-134.
9.    Teiteibaum D, Meshorer A, Hirshfeld T, Arnon R, Sela M. Suppression of experimental allergic encephalomyelitis by synthetic polypeptide. Eur. J. Immunol., 1973, 3: 279-286.
10.    Arnon R. Does glatiramer acetate induce neurogenesis in experimental autoimmune encephalomyelitis. J. neurol., 2007, 254 (Suppl.2): 41-46.
11.    Comi G, Filippi M, Wolinsky JS European/Canadian multicenter,double-blind,randomized,placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging measured disease activity and burden in patient with relapsingmultiple sclerosis. European/Canadian Glatiramer Acetate Study Group. Ann Neurol, 2001, 49: 290-297.
12.    Ford C, Johnson K, Brooks B et al. Sustained efficacy and tolerability of glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis patient for over 10 years. Proceeding of19th Annual Meeting of the ECTRIMS, Milan, Italy, 2003. 483.
13.    Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз. Руководство для врачей. М.: МЕДпресс-информ. 2010. 272 с.
14.    Devonshire V, Lapierre Y et al. The Global Adherence Project (GAP); a multicenter observational study on adherence to disease-modifying therapies in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Eur. J. Neurol., 2011, 18: 69-77.
15.    Cohen J, Rovaris M, Goodman A, Filippi M; the MRI-AC STUDY GROUP:Results of a randomized, double-blind,parallel-group study assessing safety and efficacy of 40 mg versus 20 mg of glatiramer acetate jn MRI-measured disease activity in RRMS. Neurology, 2006. 66: 561.
16.    Cohen J, Rovaris M, Goodman A et al. Randomized,double-blind, parallel-group,dose-comparison study of glatirame racetate inrelapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Sclerosis, 2006. 12(1): S99.
17.    Comi G, Cohen JA, Arnold DL et al. Phase III dose-comparison study of glatiramer acetate for multiple sclerosis. Ann Neurol, 2011, 69: 75-82.
18.    Khan O, Rieckmann P, Boyko A et al. Three times weekly glatiramer acetate in relapsing- remitting multiple sclerosis. Ann Neurol, 2013, 73: 705-713.
19.    Wolinsky JS, Borresen TE, Dietrich DW et al. GLACIER: An open-label,randomized,multicenter study to assess the safety and tolerability of glatiramer acetate 40 mg three time weekly versus 20 mg daily in patient with relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scl and Rel Disor, 2015, 4: 370-376.
20.    Teva Pharmaceuticals USA Inc. Copaxone (glatiramer acetate injection): prescribing information. Philadelphia (PA): Teva Pharmaceuticals, 2014.
21.    Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Copaxone 40 mg/ml solution for injection: summary of product characteristics 2015. Accessed 26 Mar 2015.

Источник: Медицинский совет, № 10, 2015


Мероприятия

     2017
Пред. год | След. год →

Пн Вт Ср Чт Пт Сб Вс
27 28 1 2 3 4 5
6 7 8 9 10 11 12
13 14 15 16 17 18 19
20 21 22 23 24 25 26
27 28 29 30 31 1 2


Подписка

Подписка

Реклама



Для смартфона

Читайте новости и статьи в своем смартфоне или планшете.