Иммуностимулирующая терапия частых респираторных инфекций у детей


Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 6387

Иммуностимулирующая терапия частых респираторных инфекций у детей

Е.М. ОВСЯННИКОВА, д.м.н., Т.Ю. СТОЙКО, М.Б. ШАБАТ, поликлиника ОАО «Газпром», педиатрическое отделение №1, Москва, Н.А. КОРОВИНА, д.м.н., профессор, кафедра педиатрии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) сопровождаются высоким риском развития осложнений и занимают значительный удельный вес в структуре заболеваемости детей. Осложнения ОРВИ, как правило, вызваны бактериальной этиологией. Лечение должно быть комплексным и включать этиотропную, симптоматическую и иммуномодулирующую терапию. Роль иммуномодулирующей терапии важна как в остром периоде заболевания, так и в периоде реконвалесценции острых респираторных заболеваний.

На протяжении последних десятилетий наблюдается рост заболеваемости детей в целом [1]. Этому способствуют неблагоприятное анте - и постнатальное развитие ребенка (недоношенность, морфофункциональная незрелость, гипотрофия, анемия, рахит, раннее искусственное вскармливание), все это приводит к различным транзиторным или стойким дефектам иммунной системы, что определяет высокую восприимчивость детей острым респираторным заболеваниям и способствуют формированию острой и хронической бронхолегочной патологии с раннего возраста. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) сопровождаются высоким риском развития осложнений и занимают значительный удельный вес в структуре смертности детей первых трех лет жизни [1].

Частые и длительные эпизоды ОРВИ обуславливают выделение группы часто болеющих детей (ЧБД), которая составляет от 14 до 80% детской популяции. Очаги хронической инфекции носоглотки и полости рта сопровождаются дальнейшим снижением местного иммунитета и также способствуют повышению восприимчивости детей к различным инфекциям [2, 3].

Респираторные заболевания достигают 80% в структуре детских инфекционных заболеваний, среди которых значительное место занимают заболевания верхних дыхательных путей, острые бронхиты и пневмонии [4].

Осложнения ОРВИ, возникающие после вирусной инфекции, как правило, бактериальной этиологии. Чаще всего это поражение верхних дыхательных путей:

•    Острый синусит обычно является осложнением ОРВИ и встречается с частотой 5--10%
•    Острый средний отит, как осложнение ОРВИ, встречается в 80%
•    Острый фарингит бактериальной этиологии встречается в 15--30% и вызывается бета-гемолитическим стрептококком группы А
•    Как осложнения ОРВИ встречаются орбитальные осложнения синусита (флегмоны орбиты, периостит и др.) и внутричерепные осложнения (абсцесс головного мозга, синус-тромбоз)

Для вирусной инфекции в большинстве случаев характерна клиника острого простого бронхита. Как осложнение вирусной инфекции может быть острый бронхит бактериальной или внутриклеточной этиологии. Частота острого бронхита составляет до 80%.

Увеличение заболеваемости острыми бронхитами приходится на весенне-осенний период, когда повышается уровень заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями. Наибольшее значение в этиологии бронхитов имеют вирусы и вирусно-бактериальные ассоциации. В качестве самостоятельного этиологического фактора могут выступать бактерии, внутриклеточные возбудители и грибы [4,5].

Этиология бронхита представляет клинический интерес, так как каждый возбудитель оказывает свое повреждающее воздействие на слизистую оболочку трахеи и бронхов, тем самым определяя тяжесть и течение заболевания. Что касается бактериальной этиологии бронхитов, то на долю Haemophilus influenzae приходится от 45,9 до 48,7%, на Streptococcus pneumoniae от 16,5 до 25,5%, на Moraxella catarralis от 13,4 до 14,2% [6].

В качестве самостоятельного этиологического фактора могут выступать также внутриклеточные возбудители и грибы [6]. Наиболее частыми бактериальными возбудителями ОРЗ у детей являются Str. pneumoniae, Haemophylus influenzae, Str. pyogenes, Staph. aureus, Moraxella catarrhalis [3,4,7]. В последние годы все чаще в качестве возбудителей ОРЗ выступают микоплазмы, уреаплазмы, хламидии [5,7].

Возможна также смешанная вирусно-бактериальная инфекция (до 25% случаев) [7,8]. У детей в возрасте до 3 лет этиология респираторных инфекций нередко связана с несколькими возбудителями. Одним из важных компонентов патогенного воздействия респираторных вирусов является ухудшение мукоцилиарного клиренса, который облегчает продвижение бактерий в нижние отделы дыхательных путей. Одновременно с подавлением фагоцитарной активности альвеолярных макрофагов происходит блокада внутриклеточных бактерицидных процессов [7]. В результате этого создаются хорошие условия для присоединения бактериальной инфекции и формирования вирусно-бактериальных ассоциаций. Чаще всего при ОРВИ выявляется инфицирование Mycoplasma pneumonia.

В основном патогенные микроорганизмы проникают в организм через верхние дыхательные пути. Но респираторный тракт имеет систему защиты, которая препятствует фиксации микроорганизмов на слизистой, их размножению и повреждению эпителия дыхательных путей. Верхние дыхательные пути имеют мукоцилиарную и иммунную системы защиты. Мукоцилиарная защита осуществляется благодаря движению ресничек респираторного эпителия, которое обеспечивает удаление секрета вместе с микроорганизмами, проникшими в дыхательные пути. В состав секрета, кроме того, входят вещества, препятствующие адгезии бактерий и вирусов [8]. Если микроорганизмам удается преодолеть мукоцилиарный барьер и закрепиться на слизистой дыхательных путей, в процесс защиты включаются иммунные механизмы. Главными иммунными факторами защиты являются фагоцитирующие нейтрофилы и Ig AS, препятствующие фиксации и размножению возбудителей [9]. Инфекционный процесс в легких развивается, с одной стороны, в результате несостоятельности защитной системы, с другой стороны, ряд возбудителей обладают тропностью к эпителию респираторного тракта и оказывают на него сильное повреждающее действие.

Таким образом, патогенное воздействие возбудителей и недостаточная система защиты респираторного тракта приводят к развитию воспалительного процесса в трахеобронхиальном дереве, которое проявляется гиперпродукцией слизи, слущиванием поверхностных слоев эпителия и, в конечном счете, приводит к нарушению мукоцилиарного транспорта, что создает условия для скопления в дыхательных путях вязкой и густой слизи. При гиперрепродукции слизи нарушается местный иммунный ответ, что способствует дальнейшей реализации воспалительного процесса и нарушению мукоцилиарного транспорта.

Диагностика при поражении респираторного тракта

•    Анамнез жизни, прививочный анамнез, анамнез заболевания
•    Лабораторные исследования позволяют подтвердить предполагаемый диагноз бактериальной инфекции. Различают клинические, бактериологические, иммунологические и серологические методы исследования [10]
•    Консультация пульмонолога, аллерголога

Из бактериологических методов наибольшее значение имеет культуральный метод, который заключается в заражении определенных клеток материалом, полученным от больных. Чувствительность и специфичность метода 100%-нтна, но высокая трудоемкость и себестоимость не позволяет использовать его широко.

Для определения антигенов указанных возбудителей используется иммуноферментный анализ и метод прямой иммунофлюоресценции.

К молекулярно-биологическим методам относится полимеразная цепная реакция, основанная на выявлении ДНК (РНК). Чувствительность и специфичность составляют 70%. Высокая себестоимость ограничивает широкое использование данного метода.

Наиболее широко используется серологический метод диагностики, основанный на определении антител классов А, G, M с помощью иммуноферментного, иммунофлюоресцентного анализа и реакции связывания комплемента [11].

Лабораторные данные не всегда при первом исследовании дают ожидаемый результат. По-прежнему остается важным анализ клинических данных в совокупности с динамикой лабораторных показателей. Приоритетными все-таки считаются клинические и инструментальные методы исследования, динамика которых позволяет не только определять степень активности инфекционного процесса, но и оценивать эффективность терапии.

В литературе встречаются указания на наличие инфицирования при различных заболеваниях. По данным Савенковой М.С., при крупе каждый шестой ребенок был инфицирован различными видами хламидий, высокая степень инфицированности была выявлена у больных бронхитом (17,4%), бронхиальной астмой (27,7%).

Нередко внутриклеточные возбудители сочетаются с бактериальной флорой или вирусной инфекцией [11]. В данном случае клиническая картина может иметь свои особенности. И решение вопроса о необходимости этиотропной терапии должно решаться только по совокупности клиники и результатов лабораторного обследования.

Для определения особенностей течения острого бронхита инфекционного генеза нами проведено клинико-инструментальное исследование 200 детей, в возрасте от 1--9 мес до 4 лет с острым простым бронхитом инфекционного генеза. Анализ результатов исследования показал, что у детей первого года жизни острый бронхит был первым у 95%, вторым -- у 4%, третьим -- у 1%. В группе детей старше года эпизод острого бронхита был первым у 70%, вторым -- у 24%, третьим -- у 5%, четвертым -- у 1%. Таким образом, у большинства детей (95 и 70%) острый бронхит инфекционного генеза впервые развивается именно на первом году жизни. В тоже время у 30% детей в возрасте от года до 3 лет бронхит приобретает рецидивирующий характер, что требует особого внимания к проведению восстановительной терапии у детей, перенесших бронхит в раннем детстве и после первого эпизода заболевания проводить комплексную реабилитацию с включением иммунореабилитации.

Установлено, что у детей первого года жизни бронхит чаще развивался при аденовирусной (24%) и при сочетании риносинцитиальной вирусной и аденовирусной этиологии (29%), реже риносинцитиальной вирусной инфекции (8%), у 4% бронхит развивался при гриппозной и парагриппозной этиологии заболевания. У детей в возрасте 2--3 лет бронхит был достоверно чаще, обусловлено это риносинцитиальной вирусной инфекцией (39%) (р < 0,005), реже аденовирусной (22%) и сочетанием риносинцитиальной и аденовирусной инфекцией (10%).

Таким образом, на основании проведенного вирусологического и бактериологического исследований установлено, что в настоящее время острый бронхит у детей раннего возраста чаще был вызван ассоциациями микроорганизмов.

Немаловажная роль в этиологии бронхитов у детей раннего возраста (24%) принадлежит внутриклеточным возбудителям, в частности Micoplasma pneumoniae. Этиологические особенности острых респираторных заболеваний определяют характер, особенности развития и течения остро бронхита у детей раннего возраста.

Течение острого бронхита микоплазменной и хламидийной этиологии имело свои клинические особенности:

•    Развитию бронхита предшествовали катаральные симптомы (ринит, фарингит). В случае развития бронхита с бронхиальной обструкцией, которая развивалась на 4--5 сут. от начала заболевания
•     Аускультативно преобладали мелко- и крупнопузырчатые влажные хрипы
•    В рентгенологической картине отмечалось выраженное усиление интерстициального компонента легочного рисунка
•    В клиническом анализе крови отмечалась тенденция к лейкоцитозу, эозинофилезу, моноцитозу по сравнению с этими показателями при бронхите вирусной этиологии (р < 0,05).
•    Длительность течения бронхита данной этиологии была 9 (+- 0,99) сут., что больше, чем при вирусной этиологии.

Поскольку все случаи были расценены, как первичное инфицирование, была назначена этиотропная терапия макролидами. Всем назначался кларитромицин в дозе 7,5 мг/кг в сут. курсом 7 дней. Во всех случаях терапия была эффективной, переносилась хорошо. Побочных и нежелательных эффектов не отмечалось.

В первую очередь проводилась клиническая оценка эффективности. На 2—3-е сут. терапии отмечалось положительная динамика в аускультативной картине, уменьшалось количество хрипов и отмечалось отсутствие лихорадки.

 С первого дня антибактериальной терапии назначалась иммуностимулирующая терапия Бронхо-Ваксомом детский по 1 капсуле 1 раз в сутки 10 дней. Далее в периоде реконвалесценции дети продолжали получать Бронхо-Ваксом детский по 1 капсуле 10 дней еще 2 курса с временным интервалом 20 дней между курсами.

Катамнестические наблюдения этих детей показали, что в течение месяца после перенесенного заболевания ОРЗ не болел ни один ребенок. Серологическое исследование крови на наличие АТ класса G и M в катамнезе было выполнено через 2--3 мес. после перенесенного заболевания только у 16 детей. Ни у одного не было обнаружено АТ класса G и M к хламидиям и микоплазмам в диагностически значимых титрах.


Тактика ведения детей с острой респираторной патологией

Лечение должно быть комплексным и включать этиотропную, симптоматическую и иммуномодулирующую терапию.

Самочувствие больных определяется, как правило, возбудителем и этиологией заболевания. Ограничений двигательной активности также нет, наоборот, активный двигательный режим способствует восстановлению дренажной функции легких и более быстрому отхождению мокроты. При нормализации температуры и отсутствии противопоказаний детям раннего возраста показан массаж грудной клетки.

Диета при остром простом бронхите также не отличается от питания ребенка в здоровом состоянии.

Вопрос об антибактериальной терапии решается индивидуально.

Показания к системной антибактериальной терапии при ОРЗ

При неосложненном течении острого простого бронхита антибактериальная терапия не показана. Она назначается только в следующих случаях [8]:

•    Развитие таких бактериальных процессов, как острый стрептококковый тонзиллит (фарингит), гнойный синусит, гнойный средний отит, ларингит с явлениями стеноза гортани 3-й степени, острый гнойный трахеобронхит/бронхит, бактериальная пневмония, лимфаденит, эпиглоттит, паратонзиллярный абсцесс
•    Инфекция, вызванная внутриклеточными возбудителями (хламидии, микоплазмы)
•    Без видимого бактериального очага (до выяснения диагноза) при наличии:
•    T 0С > 38,0 > 3 дней
•    одышки без обструкции
•    ассиметрии хрипов
•    лейкоцитоза > 15х109

В тех случаях, когда имеются показания для назначения антибактериальной терапии, выбор стартового препарата необходимо осуществлять, ориентируясь на предполагаемую этиологию возбудителя. Бактериальные трахеобронхиты и бронхиты чаще обусловлены стрептококками (в основном -- пневмококком), гемофильной палочкой и моракселлой. Следует также учитывать увеличение роли внутриклеточных возбудителей (микоплазма, хламидии и др.) в этиологии инфекции нижних отделах респираторного тракта. Отсутствие терапевтического эффекта от применения стартовой антибактериальной терапии в течение 2--3 дней может быть обусловлено атипичными возбудителями. При этом препаратами выбора следует считать макролиды.

Назначение иммунотропных препаратов показано при рецидивирующих и осложненных формах острых респираторных заболеваний как с лечебной, так и с профилактической целью.

Варианты иммунотерапии [12]

•    Заместительная (донорские препараты Ig, цитокинов, клеток, гормонов, компонентов донорской плазмы, генов)
•    Иммунодепрессия (трансплантология, аутоиммунные болезни, хроническое иммунное воспаление)
•    Вакцинация (формирование иммунологической памяти)
•    Специфическая иммунотерапия (АСИТ)
•    Иммуномодуляция (иммуностимуляция, иммунокоррекция)
 
Именно иммуномодуляция приводит к «нормализации и активации собственных клеток иммунитета.

Лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью, в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффекторную иммунную защиту). К препарату с данным механизмом действия относится бактериальный лизат Бронхо-Ваксом. С позиций современной медицины бактериальные лизаты индуцируют рецепторы врожденного иммунитета (в частности, TLR), опосредующих запуск продукции провоспалительных цитокинов и активацию гуморального и клеточного звена местного иммунитета. Захват и переработка компонентов препарата антигенпрезентирующими клетками (фагоцитами, дендритными клетками) с последующим представлением антигенных детерминант Т- и В-лимфоцитам приводит к активации адаптивного иммунитета, в т. ч. продукции специфических антител. Особенно важна для респираторной патологии стимуляция бактериальными лизатами секреции IgA, поскольку IgA занимает стратегическую позицию на поверхности слизистой оболочки и является фактором первой линии защиты.

Таким образом, бактериальные лизаты способствуют восстановлению естественной защиты дыхательных путей за счет усиления реакций врожденного и приобретенного иммунитета против наиболее распространенных респираторных патогенов.

Препарат содержит лизаты бактерий – Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumonia, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogens, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis.

Именно вышеперечисленные микроорганизмы нередко являются этиологическими факторами заболеваний респираторного тракта.

Лекарственный препарат с выраженным иммуностимулирующим действием Бронхо-Ваксом способствует увеличению продукции IgА, которые секретируются слизистой оболочкой дыхательных путей, а также повышению уровня циркулирующих Т-лимфоцитов.

Только своевременная и комплексная диагностика позволяет установить правильный диагноз и определить правильную тактику ведения пациента как в остром периоде заболевания, так и выработать тактику реабилитационных мер, включая в состав, кроме общеукрепляющих мер профилактики, вакцинацию и иммунотропную терапию.

Клинический пример

Илья М. 5 лет находился в инфекционном отделении ТДГБ (Москва) с диагнозом «Острая правосторонняя верхнедолевая пневмония. Острый обструктивный бронхит, средне-тяжелое течение». ДН 1-11. В стационар доставлен бригадой скорой помощи с жалобами на лихорадку, затрудненное дыхание.

Из анамнеза жизни известно, что ребенок от 2-й беременности, срочных родов. Данная беременность протекала на фоне токсикоза в первом триместре, анемии. Роды срочные самостоятельные. Масса тела при рождении 4 кг, длина 54 см. Закричал сразу, оценка по Апгар 8/9. К груди приложен на 1-е сутки. БЦЖ в р/доме. На грудном вскармливании, прикормы по возрасту. Период новорожденности без особенностей. Психомоторное развитие соответствует возрасту. Привит по возрасту. Аллергоанамнез не отягощен. Наследственность не отягощена. Болеет ОРВИ редко.

Эпиданамнез: кашлял отец.

Анамнез заболевания: Ребенок заболел остро 9 дней назад. Заболевание началось с субфебрильной лихорадки, ринита, покашливания. Получал симптоматическую терапию, на фоне которой состояние улучшилось. Однако на 7-й день от начала заболевания вновь отмечался подъем температуры до 38 0С, усилился кашель. На 9-й день от начала заболевания появилось затрудненное дыхание.

При осмотре: Состояние средней тяжести, симптомы интоксикации выражены умеренно. Лихорадка при осмотре, температура 37,8 0С , ЧД 46, ЧСС 130.

Кожа бледная, чистая. Цианоз носогубного треугольника, усиливающийся при беспокойстве. Слизистые чистые, гиперемия в зеве.

Выражена одышка экспираторного характера. В легких дыхание жесткое, проводится во все отделы. Выслушиваются хрипы сухие с обеих сторон, в нижних отделах легких влажные средне- и мелкопузырчатые. Тоны сердца приглушены.
Живот мягкий, печень, селезенка не увеличены.

Стул без патологических примесей, диурез адекватный.

Данные лабораторного обследования:

ОАК : Hb 120, эритроциты 4,2, лейкоциты 15, сегментоядерные нейтрофилы 37, палочкоядерные нейтрофилы 2, лимфоциты 49, моноциты 10, эозинофилы 2, СОЭ 16 мм/час.

По данным общего анализа мочи, патологии не выявлено.

По данным биохимического анализа крови, все показатели (К, Nа, Са, Р, о.белок, билирубин, АЛТ, АСТ, мочевина) в пределах возрастной нормы.

Ovsyannikova_.jpg

Определяется инфильтративная тень в области верхней доли правого легкого. Легочный сосудистый рисунок обогащен с обеих сторон с выраженным интерстициальным компонентом.

Поставлен предварительный диагноз: Острое респираторное заболевание. Обструктивный бронхит, средне-тяжелое течение. ДН11. Правосторонняя пневмония.

При серологическом исследовании сыворотки крови были выявлены антитела класса М к Mikoplasma Pneumonia, превышающие допустимую норму (1:400).

Наличие инфильтративной тени в области верхней доли правого легкого и лабораторно выявленная микоплазменная инфекция, позволили предположить участие в этиологии данного заболевания смешанной кокковой и микоплазменной флоры.

Была назначена следующая терапия:

Ингаляции сальбутамола 3 р/сут через небулайзер.
Спирамицин в дозе 1500 млн. МЕ/10 кг в сутки, т. е. 3 млн МЕ в сутки в 2 приема.
Назначенная этиотропная терапия спирамицином была продолжена до 7 дней.

Через 3 дня терапии отмечалась положительная рентгенологическая динамика. Уменьшение интенсивности и размера инфильтрата. Сохраняется обогащение, сосудистый рисунок обогащен с обеих сторон.

С первого для АБ-терапии был назначен бактериальный лизат Бронхо-Ваксом по 1 капсуле 1 раз в день с целью иммуностимуляции.

После курса АБ-терапии (7 дней) была продолжена терапия бактериальным лизатом Бронхо-Ваксомом детский до 10 дней с последующими рекомендациями продолжить 2 цикла 10-дневной терапии Бронхо-Ваксомом по 1 капсуле 1 раз в день, с интервалами между циклами 20 дней.

Клиническое выздоровление сочеталось с нормализацией уровня антител класса IgМ и G.

Заключение по истории болезни

Данный клинический случай интересен тем, что ОРЗ смешанной этиологии – бактериально-микоплазменной, изначально имеющее клинику острой респираторной вирусной инфекции, со всеми характерными симптомами (субфебрильная лихорадка, ринит, покашливание) в дальнейшем (на 9-е сут. от начала заболевания) привело к развитию осложнения в виде острой бронхиальной обструкции и пневмонии. Данные клинического осмотра, дополненные лабораторными (лейкоцитоз в общем анализе крови, положительные титры антител к микоплазменной инфекции при серологическом исследовании) и инструментальными исследованиями (инфильтративные изменения в легких больше характерные для кокковой флоры, на фоне усиление интерстициального рисунка легких, которое характерно для микоплазменной инфекции) позволили поставить полный диагноз «Острое респираторное заболевание вирусно-бактериально-микоплазменной этиологии. Правосторонняя верхнедолевая пневмония. Обструктивный бронхит, средне-тяжелое течение». Назначенная этиопатогенетическая терапия способствовала быстрому выздоровлению.

Таким образом, можно сделать вывод о том, что назначение антибактериальной терапии в сочетании с Бронхо-Ваксомом показало свою высокую активность в отношении ряда грамположительных кокков (стрептококков и пневмококков), внутриклеточных возбудителей. Данная терапия позволила совместить антибактериальный эффект с иммуномодулирующим, что способствовало выздоровлению и предотвращению рецидива.

Литература

1.    Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. Часто болеющие дети. Клинико- социальные аспекты. Пути оздорвления: межвуз. сб. науч. тр. Сарат. гос. ун-т; Саратов: Изд-во Сарат. ун-та, 2006: 183.
2.    Caers G. Recurrent infections of the upper respiratory tract: their medical treatment. Acta-Otorhinolaryngology-Belgium, 2003,  47(2): 221-229.
3.    Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа, 2002.
4.    Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. М.: Гэотар Медицина, 2002: 824.
5.    Коровина Н.А., Заплатников А.Л. Респираторный микоплазмоз у детей. РМЖ, 2002, 45(13-14): 560-561.
6.    Савенкова М.С. Хламидийная и микоплазменная инфекции в практике педиатра. Консилиум Медикум. Приложение №1, 2005: 10-15.
7.    Самсыгина Г.А. Антибиотики в лечении острых бронхитов у детей. Лечащий врач, 2001, 1: 12–15.
8.    Таточенко В.К. Антибиотики при бактериальных заболеваниях дыхательных путей у детей. Респираторные заболевания в педиатрической практике, 2002, 1: 1-3.
9.    Rogala B, Gluck J, Mazur B. Do the molecules CD26 and lymphocytes activation gene-3 differentiate between type 1 and 2 T cell response. J Investig Allergol Clin Immunol., 2012, 1(3): 198-203.
10.    Таточенко В.К., Шамансурова Э.А. Серологическая и клиническая характеристика респираторного хламидиоза у детей первых месяцев жизни. Актуальная микробиология и клинические проблемы хламидийной инфекции, М. 1990.
11.    Запруднов А.М., Мазанкова Л.Н. Хламидийная инфекция у детей: диагностика, лечение, профилактика. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2002, 3: 46-48.
12.    Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М., АстраФармСервис, 2006: 345.

Источник: Медицинский совет, № 6, 2015





Последние статьи