Лечение лимфомы Ходжкина: Вторая линия терапии. Лечение рецидивов и резистентных форм классической лимфомы Ходжкина


Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

 3567

Лечение лимфомы Ходжкина: Вторая линия терапии. Лечение рецидивов и резистентных форм классической лимфомы Ходжкина

Руководство по лечению лимфомы Ходжкина

Демина Е.А. – д.м.н., профессор, профессор кафедры гематологии и клеточной терапии Института усовершенствования врачей ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (заведующий кафедрой д.м.н., профессор В.Я. Мельниченко)

При использовании современных программ лечения кЛХ рецидивы возникают у 10–30% больных в зависимости от исходной стадии заболевания, прогностических признаков и характера терапии первой линии. Из общего числа рецидивов большая часть возникает в 1-й год после окончания лечения (ранние рецидивы), еще 20–25% – в течение 2-го года, остальные рецидивы возникают позже без какой-либо закономерности.

Легче поддаются повторному лечению рецидивы ЛХ, возникшие после многолетних ремиссий. Частота повторных ПР в группе больных с поздними рецидивами достигает 75%, а 10-летнее безрецидивное течение в группе с повторной ПР – 45%, однако длительная ОВ почти вдвое ниже из-за вторичных миелоидных лейкозов, других опухолей и иных осложнений, связанных с повторным лечением.

Больные ЛХ с рецидивами после полиХТ или комбинированного лечения по срокам возникновения рецидива, характеру его течения и ответу на повторное лечение разделяются на 3 группы:

  1. Больные с прогрессированием заболевания, не достигшие ПР после первой программы лечения, или с ПР менее 3 мес. после окончания лечения.
  2. Больные, у которых ПР сохранялась более 3 мес., но менее 1 года – ранние рецидивы.
  3. Больные, у которых ПР сохранялась более 1 года – поздние рецидивы.

Медиана выживаемости после рецидива составляет в этих группах 1,3, 2,6 и 4,3 года соответственно. При использовании ХТ первой линии, в т. ч. программы BEACOPP после программы ABVD, повторные ПР достигаются лишь у 10–15% больных первых двух групп. При проведении терапии по стандартным программам второй линии (cхемы CEP, B-CAV, CEVD, Dexa-BEAM и др.) пережить 20-летний рубеж при первой ремиссии продолжительностью менее 1 года могут лишь 11% больных и 24% больных с ремиссией, длившейся  более 1 года.

Применение всех интенсивных схем первой линии в рецидиве кЛХ также малоэффективно, как и схем второй линии. Исключение составляет небольшое число больных из группы низкого риска (ранние стадии без неблагоприятных прогностических признаков), получивших только 2 цикла полиХТ по схеме ABVD с последующим облучением зон исходного поражения, у которых проведение 6 циклов по схеме ВЕАСОРР - эскалированный столь же эффективно, как ВДХТ. Обследование больных перед началом второй линии терапии проводится по той же схеме, что и при первичном лечении. В эру иммунохимиотерапии иммуноморфологическая верификация рецидива становится обязательной – только иммунофенотипическая характеристика заболевания позволяет подобрать таргетную терапию и иммунотерапию в каждом случае.

Прогресс в лечении рецидивов был достигнут после введения в широкую клиническую практику ВДХТ с аутоТСКК, которая вдвое увеличила как ВБП, так и ОВ (рис. 1). Методом выбора для больных до 50 лет с хорошим общим статусом и с рефрактерным течением ЛХ (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), а также для больных с первым ранним рецидивом является ВДХТ с аутоТСКК. Этот метод лечения может быть использован и для больных с первым поздним рецидивом и с большой массой опухоли или со вторым поздним рецидивом, если на предшествующих этапах лечения не проводился большой объем ЛТ (не облучались поясничный отдел позвоночника и кости таза) и/или ХТ, препятствующей сбору гемопоэтических стволовых клеток.

Рисунок 1. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость у больных с рецидивом и резистентным течением ЛХ после проведения ВДХТ (адаптировано из [36])

Limfoma_Hodghkina_ris_1_sit_6_2018.jpg 

ВДХТ с аутоТСКК состоит из трех этапов (рис. 2). На первом этапе с целью определения химиочувствительности опухолевых клеток, уменьшения опухолевой массы и мобилизации стволовых клеток перед этапом ВДХТ обязательно проводится циторедуктивная (индукционная) терапия по одной из схем второй линии (терапия «спасения»), не включающих алкилирующие препараты, активно подавляющие гемопоэз (алкеран, прокарбазин, нитрозосодержащие препараты).

Рисунок 2. Схема проведения высокодозной химиотерапии c аутологичной трансплантацией  стволовых клеток крови

 Limfoma_Hodghkina_ris_2_sit_6_2018.jpg

 

Преимущественно это схемы DHAP, IGEV, ICE, возможно использование других альтернативных схем. Если в результате проведенной индукционной терапии достигнута ЧР или ПР (длительностью не менее 4 нед.), проводится аферез – стимуляция и сбор стволовых клеток крови. Важное прогностическое значение для эффекта ВДХТ с аутоТСКК имеют негативные результаты ПЭТ перед высокодозным этапом. Как ВБП, так и ОВ значительно лучше у больных с полным метаболическим ответом после циторедуктивного этапа (рис. 3).

Рисунок 3. Прогностическое значение ПЭТ перед высокодозным этапом (адаптировано из [87])

 Limfoma_Hodghkina_ris_3_sit_6_2018.jpg

После достижения циторедукции (ПР или ЧР) проводится третий, собственно высокодозный этап – ВДХТ, чаще всего по схеме ВЕАМ, целью которой является консолидация достигнутого на циторедуктивном этапе эффекта. Через 24–48 ч больному возвращаются собранные на этапе афереза стволовые клетки, которые обеспечивают быстрое восстановление кроветворения – в течение 10–14 дней. Следует подчеркнуть, что вся процедура стимуляции и сбора стволовых гемопоэтических клеток и их возвращение больному – не лечебная процедура, она направлена исключительно на быстрое восстановление гемопоэза, т. е. является сопроводительной терапией. Поэтому более точно этот метод лечения следует называть «высокодозная химиотерапия под защитой аутологичных стволовых гемопоэтических клеток».

Противопоказаниями для высокодозного этапа являются: отсутствие стойкой (менее 4–6 нед.) ПР или ЧР, статус ECOG–2 и более, снижение сердечного выброса – до 40% и ниже, наличие функциональной легочной недостаточности, неконтролируемая инфекция, недостаточный сбор стволовых клеток, неконтролируемая коморбидность. Многочисленные предшествующие линии терапии ухудшают переносимость и снижают эффективность высокодозного этапа, даже если на этапе циторедукции достигнута ПР или ЧР.

Индукционная терапия по любым схемам второй линии проводится в обычных химиотерапевтических или гематологическихотделениях, но высокодозный этап может проводиться только в специализированных отделениях, имеющих соответственно обученный медицинский персонал и оборудование.

Эти программы лечения позволили почти вдвое увеличить число ПР – до 60–80%, 3-летнюю ВБП – до 40–60% при сравнении с группой больных, продолживших лечение без высокодозной консолидации. Однако различия в 5-летней ОВ менее значимы, т. к. многие больные после неудачи лечения по программам второй линии получают ВДХТ при втором или последующем рецидивах.

При лечении повторных рецидивов, в зависимости от времени их возникновения и предшествующей терапии, а также у больных, которым ВДХТ не показана, могут использоваться схемы разных поколений как первой, так и второй линии. Однако каждый следующий рецидив снижает шансы больного на долговременную выживаемость – 10-летний рубеж переживают менее 10% больных с четвертым рецидивом кЛХ.

Таргетная терапия и иммунотерапия у больных с рецидивами/рефрактерностью классической лимфомы Ходжкина после высокодозной химиотерапии

ВДХТ с аутоТСКК является методом выбора лечения для больных кЛХ с химиочувствительным рецидивом или рефрактерных к ХТ первой линии форм болезни. Однако после ВДХТ с аутоТСКК рецидивы наступают у 40–50% пациентов с химиочувствительным рецидивом и у ¾ больных при рефрактерных формах. Прогноз у больных кЛХ с рецидивом после ВДХТ с аутоТСКК крайне неблагоприятный: 5-летняя ОВ не превышает 15%, если используются различные схемы стандартной ХТ второй линии.

Рисунок 4. Общая выживаемость больных кЛХ после аллогенной трансплантации в сравнении с контрольной группой: 5-летняя выживаемость больных, получивших аллогенную трансплантацию, 65% против 5% в группе больных со стандартной ХТ (адаптировано из [78])

Limfoma_Hodghkina_ris_4_sit_6_2018.jpg

Перспективным методом лечения рецидивов после ВДХТ с аутоТСКК оказалась аллогенная (донорская) трансплантация стволовых кроветворных клеток (аллоТСКК), которая начала применяться с начала 1980-х гг. (рис. 4). Метод основан на иммунологической реакции «трансплантат против лимфомы», которая протекает параллельно с реакцией «трансплантат против хозяина» и предполагает, что здоровая иммунная система донора будет работать против опухоли пациента. Противоопухолевый эффект от реакции «трансплантат против лимфомы» реализуется только при минимальной остаточной массе опухоли. Поэтому так же как и для ВДХТ с аутоТСКК, для успеха аллогенной трансплантации необходим этап циторедукции, выявляющий химиочувствительность опухоли, а оптимальным результатом на этапе циторедукции является достижение полной ремиссии.

Применение новых режимов кондиционирования со сниженными дозами химиопрепаратов (RIC-режимы) при аллогенных трансплантациях, а также новых схем профилактики «трансплантат против хозяина» позволило значительно снизить летальность, связанную с терапией, и повысить безопасность лечения.

В соответствии с рекомендациями Европейской группы трансплантации костного мозга (EBMTG) Международного регистра трансплантаций костного мозга (IBMTR) больные кЛХ с химиочувствительным рецидивом после ВДХТ с аутоТСКК и хорошим общесоматическим статусом должны рассматриваться как кандидаты для аллоТСКК. С этими пациентами следует обсуждать возможность проведения такой терапии и поиска донора.

С появлением новых лекарственных препаратов с биологическими механизмами действия на опухоль время и место проведения аллогенной трансплантации могут меняться. ВДХТ и аллогенная трансплантация решили проблему лечения рецидивов для многих больных кЛХ. Однако остается достаточно большая группа больных, не кандидатов для ВДХТ с аутоТСКК или аллогенной трансплантации, и больные, у которых рецидив возник после трансплантации. Решению проблемы лечения рецидивов ЛХ после ВДХТ способствовали успехи молекулярной биологии в понимании патогенеза кЛХ, которые выявили новые возможности терапии рецидивов.

Использование моноклонального антитела CD30 в монорежиме при лечении кЛХ по аналогии с ритуксимабом (анти CD20) не имело успеха. В начале 2000-х гг. был открыт новый высокоэффективный противоопухолевый препарат монометил ауристатин Е (ММАЕ), однако крайне высокая токсичность явилась препятствием для его непосредственного клинического применения. Успешной оказалась идея использовать CD30 моноклональное антитело – специфичный маркер опухолевых клеток Б-Р-Ш – в качестве транспортного средства для доставки ММАЕ непосредственно в опухолевую клетку.

Реализация этой идеи привела к созданию нового таргетного препарата брентуксимаба ведотина, который продемонстрировал свою высокую эффективность. Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат, в котором к антителу CD30 посредством линкера присоединен монометил ауристатин Е. Механизм действия брентуксимаба ведотина следующий (рис. 5): конъюгат доставляет цитотоксический агент ММАЕ к клеткам-мишеням, антитело CD30 связывается с CD30-рецептором на поверхности клеток Б-Р-Ш. В результате взаимодействия антитела CD30 с CD30-рецептором конъюгат поступает в клетку и перемещается к лизосомам.

Рисунок 5. Первичный механизм действия и опосредованные/вторичные эффекты брентуксимаба ведотина (адаптировано из [95])

 Limfoma_Hodghkina_ris_5_sit_6_2018.jpg

В лизосоме ММАЕ высвобождается вследствие разрушения линкера. В клетке ММАЕ ингибирует полимеризацию тубулина, чем блокирует переход клетки из фазы G2 в фазу M клеточного цикла. Остановка клеточного цикла на этом этапе вызывает апоптоз опухолевой клетки. Запущенный брентуксимабом ведотином целый каскад опосредованных/ вторичных эффектов усиливает противоопухолевый эффект.

В группе больных с рецидивами кЛХ после ВДХТ с аутоТСКК и больных с резистентным или рецидивирующим течением при применении брентуксимаба ведотина в монорежиме общий ответ был получен у 75% больных, частота ПР достигла 37%. При медиане наблюдения 35,1 мес. 5-летняя ОВ во всей группе больных составила 41%, медиана ОВ – 40,5 мес. против 15 мес. по предшествующим литературным данным, а в группе с ПР медиана не достигнута.

По результатам этого исследования брентуксимаб ведотин был зарегистрирован в США, Европе и России для лечения в монорежиме больных кЛХ с рецидивом/рефрактерностью после ВДХТ с аутоТСКК, или после 2-х и более линий предшествующей терапии в тех случаях, когда ВДХТ с аутоТСКК нерассматривается как вариант терапии. Для назначения препарата экспрессия антигена CD 30 должна быть определена при первичной диагностике или при рецидиве. При подтверждении чувствительности опухоли проводится как минимум 8, но не более 16 циклов (введений) терапии. Длительность терапии может составить приблизительно 1 год с осуществлением контроля в процессе лечения каждые 4 цикла. После окончания лечения контроль осуществляется в стандартном режиме. При изменении клинической ситуации в процессе лечения брентуксимабом (достижение полного или стойкого частичного противоопухолевого ответа) возможно выполнение аутологичной или аллогенной ТСКК.

Полученные результаты инициировали целый каскад исследований по поиску возможности улучшения результатов терапии кЛХ как при рецидивах, в т. ч. при подготовке к ВДХТ с аутоТСКК и аллоТСКК, так и в первой линии терапии. Большинство исследований продолжаются, опубликованы только предварительные результаты. Так как целый ряд исследований показал значительно более высокую противоопухолевую эффективность сочетания стандартных циторедуктивных схем ХТ с брентуксимабом, в рекомендациях NCCN (1.2018) для больных – кандидатов на ВДХТ с аутоТСКК отражена возможность применения брентуксимаба ведотина в сочетании с другой цитостатической терапией, преимущественно на этапе циторедукции перед ВДХТ с аутоТСКК – 1 введение в стандартной дозе в день 0 каждого цикла со схемами:

  • DHAP (дексаметазон / цисплатин / высокие дозы цитарабина);
  • ESHAP (этопозид / метилпреднизолон / высокие дозы цитарабина /цисплатина);
  • ICE (ифосфамид/карбоплатин/этопозид);
  • бендамустин.

Проблема рецидивов после ВДХТ с аутоТСКК по-прежнему остается актуаль-ной. Проведенный ранее анализ частоты рецидивов показал, что 90% рецидивов возникают в течение первых 2-х лет, причем в течение 1-го года реализуется 75% рецидивов. Течение кЛХ у больных с прогрессированием после ВДХТ с аутоТСКК приобретает характер хронического, стандартные программы лечения у этой категории больных малоэффективны, и большинство больных погибает от прогрессирования заболевания. Поэтому следующим шагом стало изучение возможности использования брентуксимаба у больных кЛХ в стандартном монорежиме после ВДХТ с аутоТСКК с целью воздействия на минимальную остаточную болезнь (консолидирующая терапия). Проведенное с этой целью рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование AETHERA показало целесообразность такого подхода: 2-летняя ВБП в группе пациентов, получавших брентуксимаб, оказалась статистически значимо выше и составила 63% против 51% в группе получавших плацебо (рис. 6). Однако самое большое значение консолидирующая терапия брентуксимабом имела у больных с высоким риском рецидива после ВДХТ, причем значение ее возрастало с увеличением числа факторов риска.

Рисунок 6. Выживаемость без прогрессирования у больных кЛХ с высоким риском рецидива после проведения ВДХТ с последующей аутоТСКК, п олучавших брентуксимаб ведотин, в сравнении с плацебо, мультивариантный анализ в зависимости от факторов риска (цитируется по [81])

Limfoma_Hodghkina_ris_6_sit_6_2018.jpg 

После публикации результатов исследования AETHERA брентуксимаб ведотин был зарегистрирован FDA в августе 2015 г. и в августе 2016 г. в России в качестве препарата для консолидации ремиссии после ВДХТ с аутоТСКК у пациентов с кЛХ при повышенном риске рецидива или прогрессирования заболевания после аутоТСКК: резистентность к первой линии терапии, рецидив или прогрессирование лимфомы в течение 12 мес. после окончания первой линии терапии, наличие экстранодального поражения. Применение брентуксимаба ведотина следует начинать после восстановления от аутоТСКК, на основании клинической оценки. Таким пациентам показано лечение брентуксимабом ведотином в моно режиме до 16 курсов в качестве консолидирующей терапии с осуществлением контроля каждые 4 цикла (введения). Повторная терапия брентуксимабом ведотином после успешного предшествующего лечения препаратом оказалась также высоко эффективной (рис. 7).

Рисунок 7. Активность новых препаратов при лечении рецидивов и рефрактерных форм ЛХ (адаптировано из [82])

Limfoma_Hodghkina_ris_7_sit_6_2018.jpg 

В конце 2017 г. были представлены резуль-таты исследования ESHELON-1, показавшего статистически значимое преимущество замены блеомицина на брентуксимаб ведотин в схеме A+AVD перед классическим «золотым стандартом» – ABVD при лечении распространенных стадий кЛХ: 2-летняя выживаемость составила 82% против 77% (рис. 8). Этот метод зарегистрирован для лечения распространенных стадий ЛХ только FDA, но пока не включен ни в одну из рекомендательных систем (NCCN 2018, ESMO, российские рекомендации).

Рисунок 8. Выживаемость без прогрессирования больных с распространенными стадиями кЛХ в исследовании ESHELON-1 – преимущество замены блеомицина на брентуксимаб ведотин (адаптировано из [83])

 Limfoma_Hodghkina_ris_8_sit_6_2018.jpg

Модификация схемы ВЕАСОРР- эскалированный с заменой блеомицина и винкристина на брентуксимаб ведотин в исследовании 2-й фазы показала высокую эффективность, сопоставимую с эффективностью схемы ВЕАСОРР-эскалированный, но существенно более низкую токсичность этого варианта ВЕАСОРР – схемы BrECADD. Брентуксимаб ведотин выявил новые возможности в лечении рецидивов кЛХ, но не решил проблему больных, не достигших полной ремиссии, – медиана ВБП по-прежнему составляет менее года. Основой для принципиально нового под-хода к лечению кЛХ стали достижения в изучении механизма уклонения спонтанно возникающих опухолевых клеток от контроля иммунной системы. Создание антител анти-PD1 (ниволумаб, пембролизумаб), блокирующих сигнал к апоптотической гибели, который опухолевая клетка передает Т-лимфоцитам, и наличие универсальных генетических изменений в клетках Б-Р-Ш , приводящее к экспрессии лигандов PD-L1 и PD-L2 на поверхности клеток Б-Р-Ш для молекулы PD-1, открыли новые возможности лечения кЛХ. Физиологическое значение рецептора PD-1 (programmed death – рецептор программированной смерти) заключается в ограничении активности цитотоксических Т-лимфоцитов с целью предотвращения их гиперактивации, которая может привести к развитию аутоиммунных реакций. Однако этот механизм участвует и в формировании феномена ускользания опухоли от иммунного контроля. При многих опухолях, в т. ч. и при кЛХ, обнаруживаются элементы включения пути PD-1 с целью инактивации опухолеспецифических Т-лимфоцитов, которую опухолевые клетки используют для того, чтобы избежать иммунного обнаружения и разрушения. Лиганды PD-L1 и PD-L2, связываясь с PD-1 рецепторами на поверхности Т-клеток, блокируют механизм распознавания и активность Т-клеток в отношении опухоли. В результате Т-клетки перестают распознавать и убивать опухолевые клетки (рис. 9).

Рисунок 9. Путь передачи опухолевой клеткой сигнала к апоптозу Т-лимфоциту

Limfoma_Hodghkina_ris_9_sit_6_2018.jpg

Идея блокады взаимодействия PD-1 и PD-L1/2 легла в основу разработки нового класса препаратов – блокаторов пути PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб) и стала широко использоваться в иммунотерапии опухолевых заболеваний, в т. ч. и при кЛХ (рис. 10).

Рисунок 10. Биологические эффекты блокады PD-1. Выраженная экспрессия PD-1 лигандов на клетках Ходжкина и Рид-Штернберга (HRS) вследствие амплификации (увеличения числа копий) локуса 9p24.1 или EBV инфекции. PD-L1 и PD-L2 передают сигнал через PD-1 рецептор, экспрессированный на интратуморальных Т-клетках, который подавляет функцию Т-клеток, что приводит к неэффективному противоопухолевому иммунному ответу. Блокада PD-1 сигнала с помощью анти-PD-1 моноклонального антитела ниволумаб предотвращает угнетение функции и истощение Т-клеток (адаптировано из [84])

Limfoma_Hodghkina_ris_10_sit_6_2018.jpg 

Оба препарата представляют собой моноклональное антитело подкласса IgG4. Ниволумаб является полностью человеческим моноклональным антителом IgG4, а пембролизумаб — гуманизированное моноклональное антитело IgG4. Аминокислотные последовательности пембролизумаба и ниволумаба идентичны более чем на 80%, за исключе-нием вариабельных фрагментов, непосредственно связывающих эпитопы рецепторов. Однако две молекулы по-разному ориентированы в пространстве при связывании с рецептором, а области связывания, хотя и перекрываются, но полностью не совпадают. В последние годы понимание этого механизма иммунного уклонения опухоли от контроля организма вместе с развитием технологии создания моноклональных антител, ингибирующих путь PD-1, привело к лавинообразному увеличению числа клинических исследований при многих типах опухолей. Характерной особенностью нового поколения иммуноонкологических препаратов является то, что их действие направлено не на активацию иммунной системы, а на снятие торможения, которое опухоль оказывает на иммунную систему, и восстановление естественного иммунного ответа. Клетки Б-Р-Ш отличаются от других опухолевых клеток тем, что генетические изменения – амплификация (увеличение числакопий) локуса 9р24.1 – происходят в абсолютном большинстве клеток – у 99% больных, чем и объясняется более высокая по сравнению с другими опухолями эффективность блокаторов пути PD-1 при лечении кЛХ (рис. 11).

Рисунок 11. Частота ответа различных опухолей на терапию ниволумабом [85]

Limfoma_Hodghkina_ris_11_sit_6_2018.jpg

Два исследования второй фазы CheckMate 205 (ниволумаб) и KEYNOTE-087 (пембролизумаб) показали аналогично высокую эффективность блокаторов PD-1 у больных кЛХ с рецидивом после ВДХТ с аутоТСКК, в том числе и уже получивших брентуксимаб ведотин либо на этапе перед ВДХТ, либо в посттрансплантационном периоде, а также у больных, не кандидатов для ВДХТ с рецидивом после брентуксимаба ведотина. Общий ответ констатирован у 63,7% больных в исследовании CheckMate 205 и у 69% в исследовании KEYNOTE-087, а полные ремиссии – у 16% и 22,4% соответственно. Обратила на себя внимание длительность ответа в этой крайне неблагоприятной группе больных. В исследовании CheckMate 205 при медиане наблюдения 23 мес. медиана без прогрессирования составила 15 мес. во всей группе больных и не была достигнута у больных с полной ремиссией, но еще более впечатляющие результаты показала ОВ – к 12 мес. она составила 92%. В исследовании KEYNOTE-087 ОВ к 9 мес. составила 97,5%, а ВБП – 63,4%. Оба препарата зарегистрированы в США и Европе для лечения кЛХ, а в России – в июле и августе 2018 г.

Ниволумаб: у больных с рецидивом кЛХ после ВДХТ с аутоТСКК и терапии с использованием брентуксимаба ведотина (или не кандидатов на аутоТСКК с рецидивом после брентуксимаба) или после 3 и более линий системной терапии, включающей аутоТСКК, возможно использование ниволумаба в монорежиме (Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского использования ЛП-004026 от 30.07.2018).

Пембролизумаб: для лечения пациентов с рефрактерной кЛХ или пациентов с рецидивом заболевания после трех и более предшествующих линий терапии рекомендуется использование пембролизумаба в монорежиме (Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского использования ЛП-003972-010818 от 01.08.2018).

Лечение как ниволумабом, так и пембролизумабом проводится до подтверждения прогрессирования заболевания или до непереносимой токсичности. Показания для отмены препарата обсуждаются отдельно в каждой клинической ситуации по результатам обследования каждые 6 мес. В рамках клинических исследований проводится изучение различных комбинаций ингибиторов PD-1 со стандартными схемами ХТ, в т. ч. сочетание ниволумаба со схемой ABVD в первой линии с впечатляющим эффектом – из 63 больных проведение второй линии потребовалось лишь двум. В настоящее время для лечения кЛХ активно исследуются другие новые терапевтические молекулы, антитела и иммунотоксины.

Однако наиболее эффективными оказались брентуксимаб и ниволумаб (рис. 12). Попытка сочетать два наиболее эффек-тивных при кЛХ иммунопрепарата с раз-личными механизмами действия – брентуксимаб и ниволумаб в одной программе оказалась перспективной. У больных с рецидивом/резистентностью использование этого сочетания на этапе циторедукции перед ВДХТ с аутоТСКК показало высокую эффективность – общий эффект достиг 85%, ПР получены у 64% больных, причем у 53% – ПЭТ-негативные. Однако пациенты с рецидивом заболевания или прогрессированием, которым может быть проведена терапия новыми препаратами, должны получать их только в рамках исследовательских программ. У больных, не являющихся кандидатами на ВДХТ, а также с паллиативной целью воз-можно использование различных режимов, в т. ч. гемцитабин- и CCNU-содержащих, бендамустина в монорежиме и/или локальной ЛТ, что позволяет у части больных получить достаточно длительные ремиссии, удовлетворительное качество жизни и хорошие показатели длительной выживаемости. Выбор терапии для этих больных всегда индивидуален.

Рисунок 12. Эффективность различных иммунных препаратов в монорежиме при лечении кЛХ (цитируется по: Batlevi CL and Younes А, Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2013)

 Limfoma_Hodghkina_ris_12_sit_6_2018.jpg

У больных с цитопенией с паллиативной целью возможно использование различных метрономных режимов на фоне сопроводительной терапии. Такой подход позволяет у части больных достичь удовлетворительного качества жизни даже без достижения ремиссии.

Лечение рецидивов нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием

Биопсия лимфатического узла при выявлении рецидива, особенно у больных с поражением костного мозга и лимфоидных органов ниже диафрагмы, является обязательной в связи с необходимостью исключения транс-формации в В-клеточную крупноклеточную лимфому, богатую Т-клетками/гистиоцитами (ТHRLBCL).

Интенсивная экспрессия опухолевыми клетками CD20 рецепторов позволяет лечить локальные рецидивы монотерапией ритуксимабом у больных НЛХЛП без признаков трансформации.

При диссеминированных рецидивах показана терапия «спасения» по схемам, аналогичным лечению рецидивов при кЛХ, в сочетании с ритуксимабом и/или облучением зон поражения. В ряде случаев рекомендуется ВДХТ с аутоТСКК, преимущественно при повторных рецидивах. В настоящее время нет данных, позволяющих определить преимущество какого-либо терапевтического подхода при лечении рецидивов НЛХЛП. Рекомендуется индивидуализированное лечение.

Наблюдение

Оценка эффективности лечения должна быть проведена после 2, 4 циклов полиХТ, после окончания химиотерапевтического этапа и после завершения всей программы лечения. Результаты лечения должны оцениваться в соответствии со стандартными критериями ответа на лечение для лимфом. В случае достижения ПР регулярный осмотр и опрос пациента, исследование лабораторных данных, рентгенологический контроль органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости и периферических лимфатических коллекторов должны проводиться в течение 1-го года каждые 3 мес., 2-го года – каждые 6 мес., в дальнейшем – ежегодно. Для пациентов, получивших облучение шей-но-надключичных лимфатических коллекторов, ежегодно в течение 5 лет рекомендуется исследование функции щитовидной железы (уровень тиреостимулирующего гормона) и при необходимости – консультация эндокринолога.

Для подтверждения полноты ремиссии при первом контрольном обследовании через 3 мес. после окончания лечения должна быть выполнена КТ всех зон исходного поражения с контрастированием и другие радиологические исследования, проводившиеся в процессе диагностики и лечения. Рекомендуется (но не обязательно) выполнение ПЭТ для подтверждения полноты ремиссии при остаточных опухолевых массах, превышающих в размере 2,5 см. В дальнейшем КТ рекомендуется выполнять только при подозрении на рецидив, а ПЭТ, как и при первичном обследовании, – только после подтверждения диагноза для определения объема поражения. Выполнение ПЭТ при наблюдении за больным не рекомендуется, т. к. частота выявления рецидива по результатам ПЭТ очень низкая, а частота ложноположительных результатов – высокая. При каждом контрольном визите пациентов необходимо тщательно опрашивать на предмет выявления симптомов, свидетельствующих о поздней токсичности проведенноголечения. Следует помнить, что риск развития кардиотоксичности остается высоким в течение 10 лет после ЛТ на область средостения, когда часто встречается ускоренное развитие коронарной патологии. Рекомендуется регулярный скрининг для исключения второго онкологического заболевания (например, маммография для женщин, получивших ЛТ на средостение в возрасте до 30 лет).

В случае сокращения опухолевой массы менее чем на 75% от исходных размеров, определенных по сумме двух наибольших ее диаметров, стабилизации или прогрессирования заболевания необходимо провести полное рестадирование, а при сомнении в выраженности эффекта лечения – биопсию остаточной опухоли. Продолжить лечение следует в соответстви и с результатами рестадирования и исследования биопсийного материала.

ПЭТ-исследование, проведенное после окончания терапии, позволяет обнаружить персистенцию опухолевой ткани, особенно если ПЭТ выполнялась и до начала лечения. В клинических исследованиях ПЭТ, выполненная после 2–3 циклов полиХТ, позволила выделить группу больных с плохим прогнозом. Однако стратификация пациентов на основании данных ПЭТ может применяться только в рамках протоколов клинических исследований и пока не может считаться стандартным подходом, за исключением интенсификации терапии у больных, начавших лечение по схеме ABVD, у которых результат ПЭТ-2 оказался положительным.

Схемы второй линии лекарственного лечения (кандидаты для ВДХТ с аутоТСКК)

IGEV

  • Дексаметазон 40 мг в/в,  дни 1–5-й
  • Ифосфамид 2000 мг/м2 в/в кап., дни 1–4-й
  • Необходимо поддержание щелочной реакции мочи (рН выше 7,4), что обычно достигается введением 200 мл 4,2% раствора гидрокарбоната натрия перед началом введения ифосфамида. Для защиты слизистой мочевого пузыря от воздействия ифосфамида используется уромитексан (месна) в общей дозе 100% от дозы цитостатика. Введение уромитексанапроизводится по следующей схеме: 50% от суточной дозы внутривенно капельно с обычной скоростью параллельно инфузии ифосфамида (возможно введение в одном флаконе с ифосфамидом). После окончания инфузии ифосфамида рекомендуется внутривенное капельное введение уромитексана в дозе 25% от дозы ифосфамида через 4 и 8 ч.
  • Винорельбин 20 мг/м2 в/в, день 1-й
  • Гемцитабин 800 мг/м2 в/в капельно, дни 1-й, 5-й

Сопроводительная терапия:

  1. За 48 ч до начала и весь период проведения цикла полиХТ рекомендуется прием аллопуринола в дозе 600 мг/сут, при этом суточный объем мочи должен быть адекватным, а реакция мочи – нейтральной или слегка щелочной. При почечной недостаточности доза аллопуринола корригируется в зависимости от уровня креатинина.
  2. Одним из методов форсированного диуреза для поддержания полиурии свыше 2000 мл/сут может быть суммарная водная нагрузка 2000–3000 мл/м2 (раствор Рингера, 5% раствор глюкозы, 0,9% раствор NaCl) с введением диуретиков по показаниям. В суммарную водную нагрузку входят вся выпитая жидкость и вся жидкость, введенная парентерально.
  3. Во время цикла полиХТ необходимо ежедневное введение антиэметиков (зофран, китрил и т. д.).
  4. С целью защиты слизистой ЖКТ в период приема преднизолона рекомендован прием омепразола (либо париета) в дозе 20 мг/сут.
  5. Рекомендуется применение G-CSF (нейпоген в дозе 5 мкг/кг или его аналоги в адекватных дозах) при наличии стандартных показаний: лейкопения ниже 1000 лейкоцитов в 1 мкл и лимфопения ниже 300 лимфоцитов в 1 мкл или лейкопения III степени, сопровождающаяся фебриль-ной лихорадкой.
  6. Рекомендовано резко ограничить употребление соков, морсов, свежих фруктов и овощей, а также прием препаратов, включающих высокие дозы аскорбиновой кислоты, исключить не подвергавши-еся термической обработке продукты. Питьевой режим – слабощелочные минеральные воды. Целесообразно начинать питьевую водную нагрузку за 1–2 сут до начала ХТ – 2000–3000 мл/сут.

GIDOX

  • Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в капельно, дни 1-й, 8-й
  • Оксалиплатин 130 мг/м2 в/в капельно, день 2-й
  • Ифосфамид 2000 мг/м2 в/в капельно, день 1-й (с уромитексаном, как в схеме IGEV)
  • Дексаметазон 40 мг внутрь, дни 1–4-й

DHAP

  • Дексаметазон 40 мг в/в, дни 1–4-й
  • Цисплатин 100 мг/м2 в/в капельно, 24-часовая инфузия, день 1-й (водная нагрузка в соответствии с инструкцией по введению цисплатина)
  • Цитарабин 2 г/м2 в/в капельно 2 р/сут, день 2-й

ESHAP

  • Этопозид 40 мг/м2 в/в капельно, дни 1–4-й
  • Метилпреднизолон 500 мг в/в капельно, дни 1–5-й
  • Цисплатин 25 мг/м2/сут. в/в, непрерывная инфузия, дни 1–4-й (водная нагрузка в соответствии с инструкцией по введению цисплатина)
  • Цитарабин 2000 мг/м2 в/в капельно, день 5-й

MINE

  • Ифосфамид 1330 мг/м2 в/в капельно, дни 1–3
  • Месна (уромитексан) 1330 мг/м2 в/в капель-но, дни 1–3-й (как в схеме IGEV)
  • Этопозид 65 мг/м2 в/в капельно, дни 1–3-й
  • Митоксантрон 8 мг/м2 в/в капельно, день 1-й

IVAM

  • Ифосфамид 1500 мг/м2 в/в капельно, дни 1–5-й (с уромитексаном, как в схеме IGEV)
  • Этопозид 150 мг/м2 в/в капельно, дни 1–3-й
  • Цитарабин 100 мг/м2 в/в капельно, дни 1–3-й
  • Метотрексат 3000 мг/м2 в/в капельно, день 5-й

ICE

  • Вепезид 100 мг/м2 в/в капельно, дни 1–3-й
  • Ифосфамид 5000 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия, день 2-й (с уромитексаном, как в схеме IGEV)
  • Карбоплатин 400 мг/м2 в/в капельно, день 2-й

BeGEV

  • Гемцитабин 800 мг/м2 в/в капельно, дни 1-й и 4-й
  • Винорельбин 20 мг/м2 в/в, день 1-й
  • Бендамустин 90 мг/м2 в/в капельно, дни 2-й и 3-й
  • Преднизолон 100 мг /сут, дни 1–4-й
  • Г-КСФ подкожно в плановом порядке и независимо от количества лейкоцитов с 8-го до 12-го дня или до восстановления показателей лейкоцитов

Лечение возобновляется на 22–29-й день. Всего 4 цикла.

GEM-P

  • Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в капельно, дни 1-й, 8-й, 15-й
  • Цисплатин 100 мг/м2 в/в капельно, день 15-й
  • Метилпреднизолон 1000 мг в/в капельно, дни 1–5-й

Лечение возобновляется на 29-й день.

Схемы второй линии

(не кандидаты для ВДХТ с аутоТСКК)

GDP

  • Цисплатин 100 мг/м2 в/в капельно, день 1-й
  • Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в капельно, дни 1-й, 8-й
  • Дексаметазон 40 мг внутрь, дни 1–4-й

GemOx

  • Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в капел ьно, день 1-й
  • Оксалиплатин 120 мг/м2 в/в капельно, день 1-й

ViGePP

  • Винорельбин 25 мг/м2 в/в, день 1-й, 8-й
  • Гемцитабин 800 мг/м2 в/в, дни 1-й, 8-й, 15-й
  • Прокарбазин 100 мг/м2 внутрь, 1–7-й
  • Дексаметазон 60 мг/м2 внутрь, дни 1–15-й

СЕМ

  • Ломустин 100 мг/м2 внутрь, день 1-й
  • Этопозид 100 мг/м2 внутрь, дни 1–3-й, 21–23-й
  • Метотрексат 30 мг/м2 в/м, дни 1-й, 8-й, 21-й, 23-й

DEXA-BEAM

  • Дексаметазон 24 мг внутрь, дни 1–10-й
  • Кармустин 60 мг/м2 в/в капельно, день 2-й
  • Мелфалан 20 мг/м2 в/в, день 3-й
  • Этопозид 200 мг/м2 в/в капельно, дни 4–7-й
  • Цитарабин 100 мг/м2 в/в капельно 2 р/сут, дни 4–7-й

miniBEAM

  • Кармустин 60 мг/м2 в/в капельно, день 1-й
  • Этопозид 75 мг/м2 в/в капельно, дни 2–5-й
  • Цитарабин 100 мг/м2 в/в капельно 2 р/сут, дни 2–5-й
  • Мелфалан 30 мг/м2 в/в, день 6-й

ВАЕМ

  • Ломустин 100 мг/м2 внутрь, день 1-й
  • Цитарабин 100 мг/м2 в/в капельно 2 р/сут, дни 1–5-й
  • Этопозид 100 мг/м2 в/в капельно, дни 3–5-й
  • Преднизолон 40 мг/м2 внутрь, дни 1–5-й

PEPC

  • Преднизолон 20 мг внутрь
  • Циклофосфамид 50 мг внутрь
  • Этопозид 50 мг внутрь
  • Прокарбазин 50 мг внутрь

Препараты принимаются ежедневно до снижения уровня лейкоцитов ниже 3 × 109/л, прием возобновляется после восстановления показателей крови в ежедневном режиме, через день или в фракционированном режиме (5 дней в неделю, 2 дня перерыв) в зависимости от индивидуальной переноси-мости. Ежедневная доза препаратов всегда остается постоянной, возможно только изменение количества дней в неделю, в которые принимаются препараты.

Дополнительные терапевтические опции для рефрактерной кЛХ

Монотерапия бендамустином

  • Бендамустин 70–90 мг/м2 в виде 30-минутной внутривенной инфузии, дни 1–2-й

Лечение возобновляется на 29-й день. Всего 6 циклов.

Монотерапия брентуксимаба ведотином только для кЛХ, под­твержденной имммуногистохи-мически (NB! не используется для НЛХЛП)

  • Брентуксимаб ведотин 1,8 мг/кг в виде 30 -минутной внутривенной инфузии.

Введения повторяются каждые 3 нед. Если масса тела пациента превышает 100 кг, то при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг. У больных, не кандидатов на ВДХТ с аутоТСКК, при достижении стабилизации или при положительной динамике заболевания лечение в режиме монотерапии продолжают до 16 введений, но не менее 8, при отсутствии прогрессирования и с оценкой чувствительности каждые 4 введения. Полная длительность лечения составляет приблизительно 1 год.

Монотерапия ниволумабом

  • Ниволумаб 3 мг/кг или 240 мг в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 нед. или 480 мг каждые 4 нед. (**Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского использования ЛП-004026 от 30.07.2018 г.)

Лечение препаратом проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности. Показания для отмены препарата обсуждаются отдельно в каждой клинической ситуации по результатам обследования каждые 6 мес.

Монотерапия пембролизумабом

  • Пембролизумаб 200 мг в виде 30-минутной внутривенной инфузии. Введения повторяются каждые 3 нед.

(Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского использования ЛП-003972-010818 от 01.08.2018 г.). Лечение препаратом проводится до подтверждения прогрессирования заболевания или до развития непереносимой токсичности. Показания для отмены препарата обсуждаются отдельно в каждой клинической ситуации по результатам обследования каждые 6 мес.

Содержание:

Глава 1. Определение, эпидемиология и иммуноморфологическая характеристика  лимфомы Ходжкина
Глава 2. Патогенез и клиническая картина лимфомы Ходжкина
Глава 3. Диагностика, стадирование, оценка риска и эффективности лечения лимфомы Ходжкина
Глава 4. Прогностические группы  лимфомы Ходжкина
Глава 5. Лечение  лимфомы Ходжкина: Первая линия терапии Классическая лимфома Ходжкина
Глава 6. Лечение  лимфомы Ходжкина: Вторая линия терапии Лечение рецидивов и резистентных форм классической лимфомы Ходжкина
Глава 7. Классическая лимфома Ходжкина у больных пожилого возраста
Глава 8. Лечение лимфомы Ходжкина во время беременности
Глава 9. Лучевая терапия в лечении больных лимфомой Ходжкина (Литература)

По вопросам приобретения обращайтесь в отдел подписки:

Тел/факс (495) 780-34-25 
podpiska@remedium.ru


© Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав.





Последние статьи