Медикаментозная терапия анкилозирующего спондилоартрита (болезни Бехтерева)

 13943

Медикаментозная терапия анкилозирующего спондилоартрита (болезни Бехтерева)
Анкилозирующий спондилоартрит (АС) является основной формой воспалительных заболеваний позвоночника. Это заболевание называют также болезнью Бехтерева, идиопатическим или первичным анкилозирующим спондилоартритом - в отличие от вторичных спондилоартритов, являющихся одним из проявлений нозологических форм, входящих в группу серонегативных спондилоартритов. АС характеризуется хроническим прогрессирующим течением и приводит к анкилозированию илеосакральных и межпозвонковых суставов, обызвествлению спинальных связок и ограничению подвижности позвоночника.

АС обычно начинается в молодом возрасте, а его развитие старше 45 лет наблюдается крайне редко. АС чаще встречается у мужчин, но нередко наблюдается и у женщин, хотя у них обычно протекает доброкачественно. Если учитывать все случаи АС, включая его латентное течение, то отношение мужчин к женщинам составляет 2:1 или 3:1. Распространенность АС ассоциируется с частотой встречаемости НLA–B27 и варьирует в широких пределах, но в целом составляет 1:200 взрослого населения, т. е. 0,05%.

Клиническая картина и течение АС характеризуется выраженной гетерогенностью. Возможны случаи с изолированным поражением позвоночника (центральная форма), с одновременным поражением позвоночника и корневых (ризомелическая форма) или периферических суставов (периферическая форма). Воспалительный процесс в позвоночнике проявляется двусторонним сакроилиитом, оссификацией связок позвоночника и/или наружных отделов фиброзного кольца с формированием единичных или множественных синдесмофитов, эрозированием передних углов позвонков и изменением их формы, деструкцией дисков и их оссификацией, недеструктивным краевым склерозом тел позвонков, неровностью суставных поверхностей и остеосклерозом межпозвонковых и реберно–позвонковых суставов, остеопенией и остеопорозом позвоночника. Хотя в большинстве случаев наблюдается прогрессирующее поражение осевого скелета с нарастающим ограничением подвижности позвоночника и его деформацией, однако оно не является облигатным. У ряда больных на протяжении длительного периода (десятков лет) не наблюдается анкилозирование суставов позвоночника или развитие множественного синдесмофитоза. При АС воспалительный процесс не ограничивается только поражением осевого скелета. Типичны для этого заболевания артриты грудино–реберных, грудино–ключичных и височно–нижнечелюстных суставов и, конечно, артриты периферических суставов. Но наибольшее значение имеет вовлечение в патологический процесс корневых суставов, и прежде всего тазобедренных, которое встречается у трети больных и всегда является показателем неблагоприятного прогноза и ранней инвалидизации больных. Важное место занимает и энтезопатия, определяющая разнообразную клинико–рентгенологическую симптоматику (талалгия, капсулиты тазобедренных суставов, эрозии, остеосклероз, остеофитоз, периостальные наслоения на пяточных костях или костях таза).

Помимо поражения опорно–двигательного аппарата, при этом заболевании возможны и разнообразные системные проявления, которые подчас определяют прогноз заболевания и его исходы. Это относится к амилоидной нефропатии с развитием терминальной почечной недостаточности, аортиту, тяжелым нарушениям проводимости (атрио–вентрикулярные блокады II и III степени), арахноидиту нижней части спинного мозга, сопровождающимся чувствительными и двигательными нарушениями и расстройством тазовых органов.

Хронический и прогрессирующий характер поражения суставов и позвоночника приводит к низкому качеству жизни больных АС.

Рано и в большом проценте случаев наступает и стойкая потеря трудоспособности.

Прогностические факторы неблагоприятного течения АС включают большое число клинико–рентгенологических, лабораторных и генетических показателей: мужской пол, развитие болезни в возрасте до 19 лет, ограничение подвижности позвоночника в первые 2 года болезни, артрит тазобедренных суставов в дебюте болезни, сочетание периферического артрита с выраженными энтезитами в первые 2 года болезни, высокие значения СОЭ и СРБ в течение многих месяцев, HLA–B27+, семейную агрегацию заболеваний из группы серонегативных спондилоартритов.

Основными принципами терапии АС являются ее индивидуализация, этапность и комплексный подход с воздействием на различные параметры патологического процесса. Она должна быть направлена на купирование боли и подавление воспаления (симитоматическая терапия), профилактику прогрессирования структурных изменений или существенное снижение темпов их развития (базисная противовоспалительная терапия), а также проведение мероприятий по восстановлению функции опорно–двигательного аппарата. Объем и содержание терапии в каждом конкретном случае определяется клинической формой заболевания, степенью активности воспалительного процесса, наличием и выраженностью системных проявлений, функциональной способностью суставов и позвоночника.

Симптоматическая терапия занимает ведущее положение в лечении АС и направлена на контролирование боли и утренней скованности как в позвоночнике, так и в суставах.

Как известно, интенсивность боли является одним из критериев ответа на проводимую терапию или критерием ремиссии при этом заболевании. Что же касается утренней скованности, то этот симптом наиболее адекватно отражает активность воспалительного процесса при АС.

Симптоматическая терапия АС включает в себя нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикостероиды (ГКС), простые анальгетики и миорелаксанты. НПВП являются лекарствами первой линии АС, причем больные принимают их непрерывно в течение многих месяцев и даже лет. Эти препараты не влияют на темпы прогрессирования структурных изменений в позвоночнике, включая и тех больных, у которых наблюдается яркий клинический эффект. Однако снижение интенсивности боли способствуют уменьшению или полному прекращению гипертонуса мышц, который наряду со структурными изменениями формирует характерную деформацию позвоночника.

Одним из НПВП, который длительное время широко применяется в клинической практике для купирования болевого и воспалительного синдромов является препарат кетопрофен (Кетонал). Это производное пропионовой кислоты, которое обладает выраженным аналгетическим и противовоспалительным эффектом при хорошей переносимости при длительном применении. При использовании кетопрофена в таблетированной форме отмечается выраженный аналгетический эффект, который, по данным зарубежных и отечественных авторов, превышает аналгетическую способность таких хорошо известных НПВП, как диклофенак, ибупрофен, индометацин.

Имеются данные о том, что кетопрофен при внутривенном введении в стандартных дозах не уступает по эффективности морфину и позволяет снизить потребность в в фентаниле после протезирования коленного и тазобедренного суставов.

Кетпрофен (Кетонал) относится к группе неселективных НПВП, который быстро абсорбируется в ЖКТ и достигает максимальной концентрации в плазме в течение 1–2 часов, легко проникает в полость суставов и длительно задерживается в синовиальной жидкости. Препарат обладает очень коротким Т1/2 (1–2 часа) и быстро выводится из организма. Это снижает риск его аккумуляции даже у больных пожилого возраста с нарушением функции печени и почек.

Важное значение имеет тот факт, что кетопрофен не оказывает влияния на синтез протеогликана хондроцитами человека. Особый интерес представляют данные об определенном «кардиопротективном» эффекте кетопрофена или, по крайней мере, отсутствии ингибирующего действия препарата на аспирин–зависимое подавление агрегации тромбоцитов.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о хорошей переносимости кетопрофена как при кратковременном, так и длительном приеме. При анализе результатов применения кетопрофена (200 мг/сут. в течение 1 мес.) у 19800 больных (большинство в возрасте старше 60 лет) отличная переносимость препарата была зарегистрирована в 60,8% случаев, а плохая – только у 5,1% больных. Не отмечено связи между развитием побочных эффектов, возрастом и кумулятивной дозой.

Совсем недавно было показано, что у пациентов с АС частота симптоматических побочных эффектов на фоне лечения кетопрофеном такая же, как и на фоне лечения селективным ингибитором ЦОГ–2 целекоксибом. Приемлемая безопасность кетопрофена подтверждается данными Комитета по контролю за безопасностью препаратов в Великобритании (1986) и в США (1997).

Препарат выпускается в различных лекарственных формах (капсулы, свечи, инъекции, таблетки, гель, крем), что позволяет максимально удобно и эффективно использовать его в каждом конкретном случае.

У некоторых больных выраженные боли в суставах или позвоночнике не удается купировать НПВП. В таких случаях целесообразно комбинировать прием НПВП с простыми аналгетиками.

Терапия ГКС при АС имеет меньшее значение, чем при ревматоидном артрите, т. к. ри АС она менее эффективна, чем при других ревматических болезнях. Кроме того, локальная терапия ГКС имеет более высокий терапевтический потенциал по сравнению с системной и эффект ее в большей степени направлен на подавление воспалительного процесса в периферических суставах, чем в позвоночнике.

Хороший эффект дает локальное применение пролонгированных ГКС у больных с персистирующим синовитом или упорными энтезитами.

Системное применение ГК обосновано у больных с множественным поражением суставов и ярко выраженных экссудативных явлениях, рефрактерных к другим видам медикаментозной терапии, упорном коксите, максимальной активности воспалительного процесса на протяжении трех и более последующих месяцев, а также у больных с серьезными системными проявлениями (аортите, формировании пороков сердца, болезни Берже, синдроме «конского хвоста»).. Доза преднизолона обычно не должна превышать 10–15 мг/сут. Остается спорным вопрос о целесообразности проведения пульс–терапии сверхвысокими дозами метилпреднизолона.

При выраженной ригидности применяют миорелаксанты. При АС наблюдается рефлекторное напряжение мышц, которое еще более способствует ограничению подвижности позвоночника, вызванного прежде всего структурными изменениями. В этих случаях применение миорелаксантов способствует увеличению амплитуды движений в позвоночнике и суставах, что и делает их назначение целесообразным.

Базисная противовоспалительная терапия (БПВП) при АС менее разработана, чем при хронических ревматических заболеваниях суставов, например, при ревматоидном артрите, а оценка ее эффективности во многом затруднена из–за выраженной гетерогенности этого заболевания. Такая терапия показана больным АС с умеренной и высокой воспалительной активностью, рефрактерностью к НПВП и ГКС или с серьезными побочными реакциями на эти препараты, а также больным с факторами риска дальнейшего неблагоприятного течения заболевания. Но, по–существу, она должна проводиться всем больным с целью предотвращения прогрессирования структурных изменений в суставах и позвоночнике. Важным аспектом БПВП является ее возможно более раннее назначение, т.к. известно, что формирование синдесмофитов и анкилозов межпозвонковых и реберно–позвонковых суставов особенно активно происходит в первые годы болезни.

В качестве базисного препарата при АС широко используется сульфасалазин. Механизм действия его не совсем ясен. Предполагают, что он обладает умеренным антипролиферативным и иммуносупрессивным действием. он является антагонистом фолиевой кислоты, подавляет синтез фактора некроза опухоли–α, ингибирует ядерный фактор транскрипции В, который регулирует транскрипцию генов многих медиаторов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении. Анализ многочисленных контролированных исследований по изучению активности сульфасалазина показал показал высокую эффективность его на симптоматику периферического артрита и низкую – на воспалительный процесс в позвоночнике. Из этого следует, что сульфасалазин должен применяться при периферической или ризомелической форме АС.

В литературе представлено небольшое число работ по изучению эффективности метотрексата при АС. Авторы полагаю, что если у больных наблюдается торпидность к НПВП и сульфасалазину, то они не будут отвечать и на терапию метотрексатом.

Наличие системных проявлений вносит в терапию АС свои особенности.

Вторичный реактивный амилоидоз требует назначения колхицина. Лечение острого переднего увеита должно проводиться совместно с окулистом. Кардиопатия, сопровождающаяся тяжелыми нарушениями проводимости по типу блокад 2 и 3 степени, диктует назначение β–стимуляторов, пероральных стероидных гормонов, а в некоторых случаях и имплантации кардиостимулятора. При синдроме «конского хвоста» следует немедленно провести терапию сверхвысокими дозами метолпреднизолона.

Новым направлением в терапии АС является применение биологических агентов.

Исследования последних лет расширили имеющиеся представления о патогенезе АС с позиций дисбаланса про– и противовоспалительных цитокинов, в котором ФНО–α занимает центральное положение. Сейчас уже проведено несколько открытых и плацебо–контролируемых, рандомизированных мультицентровых исследований по изучению эффективности этанерцепта, инфликсимаба (Ремикейд), адалимумаба при АС. Анализ этих исследований показал, что эффективность ингибиторов ФНО–α при АС и серонегативных спондилоартритах выше, чем при ревматоидном артрите. Инфликсимаб (Ремикейд), адалимумаб активно воздействовали на все проявления АС, включая положительное влияние на проявления спондилита, артрита, энтезита, острого переднего увеита. В то же время они способны замедлять рентгенологическое прогрессирование патологического процесса, что не вызывает сомнений при ревматоидном артрите и что нуждается в своем подтверждении при АС.

Cогласно рекомендациям группы ASAS анти–ФНО–α терапию рекомендуется проводить больным АС с рефрактерностью к минимум двум НПВП, недостаточным ответом на локальную стероидную терапию и больным с периферической формой заболевания, у которых лечение сульфасалазином оказалось неэффективным.

Чрезвычайно важное место принадлежит физическим методам лечения и широкому диапазону реабилитационных мероприятий, направленных на профилактику и коррекцию деформации позвоночника и ограничения подвижности суставов. Лечебной физкультурой должны активно заниматься все больные вне зависимости от клинической формы и воспалительной активности заболевания. Она направлена на восстановление мышечной силы и уменьшение амиотрофий и должна проводиться по индивидуальным программам с комбинацией статических и динамических упражнений.

Физиотерапевтическое лечение предусматривает фонофорез гидрокортизона на воспаленные периферические и крестцово–подвздошные суставы, лазеро–магнитотерапия, синусоидально–динамические токи. Таким больным показаны повторные курсы массажа, лечение радоновыми, сероводородными ваннами.

Хирургические методы лечения показаны при тяжелом поражении тазобедренных суставов. Своевременное проведение протезирования тазобедренных суставов позволяет восстановить трудоспособность больных.



Ревматология